在线客服
客服热线
4006562719
客服组:
在线客服
QQ:
服务时间:
8:00 - 24:00

版权所有:吉林省拓华生物科技有限公司            吉ICP备17007293号             网站建设:中企动力长春分公司

  • 1

    1

  • 2

    2

资讯详情

【明星细胞】浅谈影响间充质干细胞疗效质量的几大因素!

间充质干细胞(MSC)是临床应用的明星之一,已经有很多报道间充质干细胞尝试治疗多种疾病。这里说的能“治疗”多种疾病,但不代表MSC就是这些疾病的最佳或唯一选择,也不代表MSC能治好这些疾病,只能说有研究者尝试过MSC治疗这些疾病。有些效果还挺不错。如果没效,那就探讨是否属于适应症,MSC并非包治百病;如果有效,那就探讨如何优化,做到最佳。

    

    影响MSC的疗效,有很多因素如细胞质量、注射途经、最佳剂量。

 

1.细胞质量

    

    细胞质量指单位细胞或单个细胞所对应的生物学效力;效力越高,细胞质量越好。效力包括强度(strength)和效果(effectiveness)两个因素,即相同强度(一般指浓度)下所取得的效果。因此,我们谈效力的时候,一定是要明确到做具体的事情。效力这个概念广泛用于生物界,包括杀虫剂、药物。这个概念也引用到干细胞领域。比如《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》就提到生物学效力试验用于判断干细胞制剂与治疗相关的生物学有效性。

因此,讨论MSC的细胞质量或生物学效力,就离不开具体的适应症。我们应该在一个适应症范围内谈论这个效力如何如何。

1、细胞活率(cell viability)

 

这个好理解。就是MSC进入人体之前,MSC针剂里还有多少MSC是活的?在文献中明确提及MSC的细胞活率的情况不多见。不同的临床研究所用的细胞活率有所不同,细胞活率有>80%,有>85%,有88.2± 6.1%,有90%-97%,有>92%,有>95%,还有存在>70%的情况。不少国外的文章提到的细胞活率低于90%,所以别惯性思维地认为国外的干细胞质量就是好。

所以,细胞活率真的很重要!

2、供体特性

 

供体特性包括 “供体年龄”和“供体的身体状况”。

(1)供体年龄

供体年龄是一个很重要因素,因为来自年轻供体的MSCs似乎具有更大的活力、增殖潜力和抗氧化能力,而年龄较大的成年来源的MSC具有较低的增殖能力。从年龄上来讲,脐带、脐带血和胎盘应该最具优势,乳牙牙髓次之,而骨髓和脂肪就相对年龄大点了。我个人非常不建议45岁以上的人群作为MSC的供体去抽骨髓和吸脂肪来获取MSC。

年龄越大,在骨髓中的干细胞就越少:刚出生时,骨髓1万个单个核细胞中就有1个是MSC;30岁时,MSC的数量减少到骨髓25万个单个核细胞中才有1个MSC;到80岁时,MSC的数量就更少了,骨髓200万个单个核细胞才有1个MSC。

 

性别可能对MSC的某些功能有影响。比如有研究显示女性来源的MSC表达更高水平的IFN-γR1和IL-6β,从而具有更强的免疫抑制能力。

那么,不同来源之间的MSC有什么功能特性上的差异?

不同组织来源的MSC具有某些差异性,主要体现在MSC的增殖速度、分泌的细胞因子谱和免疫调节能力。

(2)供体的身体状况

有不少研究证明疾病也会影响自体间充质干细胞的功能,尤其是一些自身免疫性疾病患者,其自身骨髓的MSC出现功能异常,包括增殖速度减慢、克隆形成能力降低、免疫抑制能力下降、分泌生长因子的数量减少等等病理变化,使得患者自身骨髓MSC不适合用于自己疾病的治疗。

理论上,有可能存在某种先天性基因变异,导致MSC的功能出现缺陷,那么患者出生时的脐带、脐血和胎盘来源的MSC也不适合自体治疗。但是,目前还没见到这样的文章报道,只是理论上存在这种可能性。

是不是所有的患者骨髓MSC都有病变?估计也不是,可能疾病早期,患者骨髓MSC的功能并未受到损伤。

先有疾病,后导致骨髓的MSC出现功能缺陷?还是先出现MSC的功能缺陷,后导致疾病的发生?这是一个很有意思的课题,有待科学家们的努力。

 

2.注射途径

1、静脉注射(全身性输入)

 

静脉注射是最常用和最简单的途径,并且允许输入大量的MSC。

静脉注射最大的弊端就是肺部能清除超过60%的MSC,造成趋化到损伤部位发挥治疗作用的MSC数量减少。这是为何?肺血管系统的特性,允许直径小于5μm的微粒或细胞完全通过,而阻挡大部分直径超过20μm的微粒或细胞。

2、局部介入注射

 

局部介入注射,包括联合生物材料的应用(例如用于矫形障碍的骨支架)、用于神经系统疾病的脊髓鞘内注射、用于呼吸系统疾病的气管内注射,都有利于MSC避开肺部的清除。

3、其他注射途径

 

脊髓鞘内注射、脑实质内微注射、气管内注射、结合生物支架等。

 

3.最佳剂量

 

    MSC的最佳剂量取决于不同的疾病和严重程度以及输入途径。

    在MSC的临床研究和应用中,细胞剂量可能属于最无厘头的和最体现不出科学性的一个环节了,即使有一些临床研究涉及剂量爬坡实验,但也不是基于动物实验的基础。

    由于MSC和传统药物的特性差异巨大,具体表现至少有2点。①在MSC进入体内后,不符合传统药物典型的分布和代谢模型;传统药物属于被动分布,而MSC具有主动趋化到损伤部位的功能,MSC在健康机体和疾病机体的体内分布也不一样。②传统药物的动物实验需要多次给药维持稳定的血药浓度,而MSC的动物实验常常是单次注射,以至于MSC的临床研究也常常采取1次注射的方案。实际上,MSC的单次注射并不能取得良好的稳定的长期的治疗效果,即使短期内有明显改善。

    局部介入的治疗方式,最低的剂量出现在MSC治疗股骨头坏死的临床案例中,韩国和法国各一项临床研究用量为4500多个MSC。介入治疗最高的剂量出现在中国的一项临床研究,为MSC治疗糖尿病肢体大疱病,细胞用量为8.6亿;第二高剂量为2亿个MSC心肌注射。局部注射的MSC用量超过1亿的临床研究还有:1.2亿MSC治疗克隆氏病肠瘘、1亿MSC关节腔注射治疗膝骨关节炎的、1亿MSC治疗缺血性心肌病。

    静脉输入的细胞剂量相对比较稳定,常常采用每公斤体重数百万级的MSC,即(1-10)x10*6/kg。静脉输入最低的剂量为0.3x10*5/kg。

 

4.总

MSC具有多重功能,比如有免疫抑制功能、促进机体组织器官的修复功能、促进血管新生/再生、支持造血干细胞的增殖和分化等,因而MSC的临床适应症比较广。

 

参考:间充质干细胞(东海先生)

吉林省拓华生物科技有限公司