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【行业资讯】世界人民在观望!日本批准诱导多能干细胞(iPSC)治疗脊髓损伤临床试验

 

 

 

日本批准庆应义塾大学提交的“采用iPS细胞源神经祖细胞治疗亚急性期脊髓损伤的再生医疗”临床研究计划申请。今年秋季将实施第一例手术。同时,也有不少同行质疑的声音。

 

 

    脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI),通常指脊髓受到外界各种不利因素(直接或间接)影响,造成损伤部位及其以下部分瘫痪或全部瘫痪,使患者终身残疾。脊髓损伤是一种比较常见的外伤。

 

    脊髓损伤治疗的难点在于神经传导重建及运动功能的恢复。因为发生损伤后,神经损伤一旦被瘢痕替代,神经元的再生和重新连接希望就很渺茫。一般认为这个时间为 6 个月。

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iPSC治疗脊髓损伤临床试验获批

 

    前不久,也就是2019年2月18日,厚生劳动省再生医疗临床研究评价专家委员会宣布通过了庆应义塾大学提交的“采用iPS细胞源神经祖细胞治疗亚急性期脊髓损伤的再生医疗”临床研究计划申请。去年11月,该研究计划通过庆应义塾大学校内特定认定再生医疗委员会的认定,并随即提交国家厚劳省审批。

 

    日本研究机构有着不同的分工,如下表。

目前采用iPS细胞的主要临床研究。图:“干细胞者说”数据库

 

    本次临床试验由庆应大学生理学岡野荣之教授和整形外科中村雅也教授主导,将以脊髓损伤后2~4周的亚急性期成年患者为招募对象,希望能够使损伤部位感觉和运动功能等全部丧失的“完全麻痹”程度的神经恢复基本机能(图2)。岡野教授表示,今年秋季将实施第一例手术。

 

    为了防止iPS细胞的癌变,研究组提前添加特殊化合物,来将风险降到最低。虽然理论上,约需要移植1000万个细胞才能彻底恢复神经机能,为了优先确保参加研究的患者安全,本次试验移植的神经祖细胞设定为每位患者200万个。

采用iPS细胞治疗脊髓损伤的临床计划概要

 

    如图,使用细胞:异体细胞(来自CiRA的再生医疗用iPS细胞库,分化诱导成神经祖细胞)。采用免疫抑制剂减轻排斥反应。术后会进行为期半年的康复治疗和持续一年的详细观察,来确认该再生疗法的安全性和有效性。(疑问:不知是否做了HLA配型?)

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来自同行质疑的声音

 

    质疑的声音总是存在的。比如美国托罗大学生物伦理学家和生物学教授John Loike、美国罗格斯大学干细胞研究中心主任Martin Grumet联合发文称,谨慎是必要的,只要有三个原因。

 

    第一,信息不明。在美国临床试验数据库(clinicaltrials.gov)查不到该临床试验的注册信息。另外,包括UMIN临床试验注册中心(UMIN- CTR)和日本医学协会临床试验中心(JMACCT)在内的日本注册网站也没有相应的注册信息。

 

    第二,安全隐患。据岡野荣之团队先前的小鼠研究论文提到,移植的人源iPSC分化的神经祖细胞保留了不必要的增殖特性,他们将其归因于核型异常。研究团队也警告称,目前仍然不适合临床应用。可能存在问题是,这些细胞几乎没有生长空间,即使是椎管内的小肿瘤也可能特别危险,它们会压迫脊髓导致瘫痪。

 

    第三,对外沟通。岡野荣之说,将需要一年的时间来证实这种治疗是安全有效的,这听起来相当令人放心和鼓舞,另外,他在临床前研究方面也取得了杰出的成就,对外展示了iPSC-NSPC在哺乳动物和非人灵长类动物身上的疗效。

 

    考虑到肿瘤是使用iPS细胞治疗的一个潜在副作用,因此这是目前的一个主要担忧,该团队将安全放在首位,决定使用相对较少的细胞:每次移植200万个细胞。需要注意的是,这个相对较低的剂量对人类治疗是不够的,因为它只有此前岡野荣之团队研究论文中小鼠有效剂量的4倍。

 

    令人担忧的是,这种充满“希望”的大肆宣传,会不会导致患者认为现在已经到了用干细胞移植治疗人类脊髓损伤的时候了?会不会为以后干细胞治疗从基础向临床转化埋下巨大的隐患呢?

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自体干细胞治疗脊髓损伤:MSCs

 

    其实,日本还有一项干细胞治疗脊髓损伤的研究。2018年11月21日,厚生劳动省再生医疗制品审议专家委员会通过了另一个采用患者自体干细胞来治疗脊髓损伤的再生医疗制品治疗方案,认为该治疗法具备“一定的有效性”,目前对该疗法的安全性和有效性仍在继续评估中。这种干细胞制剂疗法有望适用于国家医疗保险。

 

    本细胞制剂是由札幌医科大学的本望修教授等与知名医疗器械公司NIPRO。研究团队先抽取患者的脊髓液,体外分离并培养具备分化成骨和血管等组织的MSCs。5千万~2亿个MSCs制剂通过静脉注射的方式输给脊髓损伤1~2月以内的患者,MSCs 在损伤部位自然聚集,通过抑制炎症发生、促进神经再生或分化成神经细胞等来达到修复的功效。

 

    此前为了初步确认安全性和有效性,本望教授团队已于2013年开始实施了一项研究者发起的临床研究。当时招募入组的13名脊髓损伤后3~8周患者,注射入细胞制剂后经过康复训练,依照脊髓损伤功能评定(ASIA分类标准)量表,12人的评级改善了一级以上,其中也有从完全麻痹状态出现脚部活动的患者。

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干细胞治疗脊髓损伤世界概况

 

    治疗脊髓损伤的干细胞除了iPS细胞,还有胚胎干细胞、神经干细胞和间充质干细胞。在国内,中科院遗传与发育生物学研究所的戴建武团队,在国际上首次开展了神经再生胶原支架结合骨髓单个核细胞(含BMSC)移植治疗陈旧性完全性脊髓损伤的临床研究。在开展脊髓损伤临床研究的三年来,已入组陈旧性和急性完全性脊髓损伤病例70余例,陈旧性损伤患者和急性脊髓损伤患者都有一部分出现了感觉功能和运动功能的改善。

此外,中山大学附属第三医院戎利民团队也在运用干细胞治疗脊髓损伤。目前,戎利民团队负责 “鞘内注射人同种异体脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床试验及机制研究”项目。合作医院为华西医院和上海东方医院。

 

    在美国,Asterias Biotherapeutics公司正在进行一项针对脊髓损伤的干细胞治疗临床试验。这个疗法的核心部分是AST-OPC1,一种由人胚胎干细胞分化而来的少突胶质细胞前体细胞。

 

    关于机理,越来越多的证据表明可能是通过提供修复损伤的细胞因子,促进原来受损组织的自然修复能力,或防止损伤进一步加重。

 

    2010年时,美国杰龙(Geron)公司利用ES细胞进行了世界上首例胚胎干细胞治疗脊髓损伤的临床试验。该临床试验利用的细胞也是人胚胎干细胞分化成的少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)。

 

    Stem Cells Inc.是国际上首个开展神经干细胞(来自流产胎儿脑组织)治疗脊髓损伤的公司,部分病人的感觉功能有所改善。然而,Stem Cells Inc.2016年5月终止了干细胞治疗脊髓损伤二期临床试验。

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干细胞之外的黑科技:电刺激

 

    2018年11月1日,瑞士洛桑联邦理工学院在《自然(nature)》杂志上发表研究称,通过在脊髓损伤患者的脊髓中包埋电极成功改善了患者的行走机能。

 

    无独有偶,美国梅奥诊所也利用了类似的技术,进行了脊髓损伤后完全下肢瘫痪患者再次踏步的案例。

 

    9 月 27 日,肯塔基州路易斯维尔大学的脊髓研究员 Claudia Angeli 及其同事也报告,经过 15 周和 85 周的训练后,连续硬膜外刺激的四个人中有两个分别能够用辅助装置行走。

 

    对于所有瘫痪患者来说,无论是干细胞治疗还是电刺激技术都具有非凡的意义。因为,不管是一小步还是一大步。都是改变他们人生的脚步。

 

参考资料:

[1]2017全球干细胞临床试验回顾(六):脊髓损伤者的福音.干细胞者说

[2]https://clinicaltrials.gov/

[3]风起云涌!日本诱导多能干细胞(iPSC)治疗脊髓损伤临床试验提交申请.干细胞者说

[4]朝日新闻

[5]客观日本

[6]Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury." Nature 563.7729 (2018): 65

[7] 第一例脊髓损伤后的下肢瘫痪患者再次独立踏步  Nature 自然科研