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【前沿资讯】科学网:谁是人干细胞中的“年轻化”因子?

 MSCs的衰老和枯竭是导致骨关节炎的重要诱因之一。那么谁是MSCs中的“年轻化”的因子?

 

    在我们身体里,每时每刻都上演着细胞分裂、衰老和死亡的戏码,而广泛存在于人体脂肪、骨髓、关节等部位的间充质干细胞(MSCs),在其中扮演了特殊的角色。已有研究表明,MSCs的衰老和枯竭是导致骨关节炎的重要诱因之一。

 

    为了探究使间充质干细胞“年轻化”的因子,中科院生物物理所刘光慧团队进行了长达4年的探索,他们的研究成果于近期发表在Cell Reports 杂志上。

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岁月催人腿脚老

 

    为什么很多老人腿脚不灵便呢?随着年龄的增长,关节中的软骨细胞会慢慢衰老,起润滑作用的软骨粘液也不断减少,造成关节疼痛、僵硬,甚至导致骨关节炎。

 

    目前的骨关节炎治疗手段主要有非药物、药物、手术等方法。非药物手段包括积极锻炼、针灸、推拿、电疗等,副作用小,但效果有限;药物治疗即注射镇痛剂、软骨保护剂、玻璃酸钠等,可以快速消除炎症刺激,促进软骨的愈合和再生,但注射本身会损伤软骨,不宜反复使用;必要时会采取手术治疗,但手术有一定安全风险,效果也难以保证。

 

    有研究表明,骨关节炎的一个重要诱因是关节内的间充质干(前体)细胞、软骨细胞、滑膜细胞的衰老和功能退化。其中关节间充质干细胞可以在关节老化或损伤时分化成软骨细胞、滑膜细胞、韧带细胞等。

 

    如果能发现导致MSCs 衰老的关键靶标并加以抑制,恢复“年轻态”的干细胞可以更有效地分化成软骨细胞和滑膜细胞,从而实现对衰老关节细胞的及时“补充和替代”,这或许是比现有治疗手段更安全有效的方法。

 

    基于这样的猜想,刘光慧研究组一直在努力探索能够使得人MSCs恢复“年轻态”的因子。

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年轻因子大显其能 

 

    要想找到使 MSCs 年轻化的奥秘,首先需要探究年轻的和年老的MSCs 有什么不同。研究人员分别对年轻和年老MSCs中的基因表达水平进行检测和对比,很快发现,在年老的细胞系中,PRC1蛋白复合物的组分之一CBX4蛋白表达量较低,明显低于年轻的细胞系。后来他们又检测了老年人组织分离出的原代MSCs,也发现了同样的现象。

图片来源:《Cell Reports》

 

    “CBX4蛋白在生理性衰老、遗传性加速衰老以及复制性衰老的MSCs中都表现出表达量的降低。考虑到它作为表观遗传调节因子的特性,我们猜测,这可能是MSCs衰老的一个驱动力。”论文的第一作者、中科院生物物理所的博士后任晓庆说。

 

    研究人员利用CRISPR/Cas9技术对CBX4进行靶向敲除后发现,缺失CBX4的间充质干细胞确实会加速衰老。那CBX4在细胞中的过量表达是否可以使老化的细胞变年轻呢?

 

    为了检验这一点,研究人员将CBX4的基因编码序列克隆到慢病毒的表达载体中。这种慢病毒载体经过基因工程改造已经不再具有病毒的“毒力”,但可以作为基因导入工具将目标蛋白导入哺乳动物细胞中,是人类疾病基因治疗实践中的常用手段。

 

    当装载着CBX4基因编码序列的慢病毒载体导入衰老的人类MSCs中后,这些干细胞变得更加“年轻”,重新恢复了快速生长的特性。研究人员指出,这可能是因为CBX4阻止了细胞内蛋白的过度合成,从而减缓细胞衰老的速度。

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助力解决衰老相关疾病

 

    除了细胞水平的实验之外,研究人员还进行了动物实验。他们将小鼠的前交叉韧带切断,模拟骨关节炎的发生。随后将过表达CBX4的慢病毒载体注入小鼠关节腔中。发现关节内衰老细胞的比例降低,软骨再生作用明显,炎症反应也得到了抑制,骨关节炎的症状得到有效缓解。

 

    “这项研究首次从概念上证明了通过基因导入干细胞“年轻化”因子治疗骨关节炎的可行性,为衰老相关疾病的干预提供了全新的解决方案,在老年医学和再生医学中具有广阔的应用前景。”该论文的通讯作者刘光慧说。

 

参考文献:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.088

来源:科学网